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Sept ans se sont passés depuis les faits relatés dans Le Silence des agneaux. Mason Verger, un milliardaire défiguré par Hannibal — et une de ses rares victimes à avoir survécu —, découvre que ce dernier se cache à Florence sous une fausse identité.
Le milliardaire décide de se venger, mais pour cela, il a besoin de la seule personne envers qui Hannibal éprouve de l'affection, Clarice Starling. Cette dernière a elle aussi un compte en suspens avec le tueur en série mais elle est également l'appât.