Un indice vieux de 400 ans contenu dans le cercueil de Sir Francis Drake incite l'aventurier et chasseur de trésors Nathan Drake à rechercher le trésor légendaire d'El Dorado. Cela conduit à la découverte d'une île oubliée au milieu de l'océan Atlantique. L'aventure devient périlleuse lorsque Drake est bloqué sur une île exotique et est pourchassé par des mercenaires. Drake et ses compagnons de voyage doivent se battre et travailler ensemble pour survivre et découvrir les terribles secrets de l'île.

Uncharted : Drake's Fortune est une aventure pleine d'action qui consiste non seulement à éliminer vos ennemis, mais aussi à grimper et à parcourir la jungle et les ruines, à trouver des indices et à utiliser des cartes et des artefacts anciens pour découvrir les nombreux mystères de l'île. Néanmoins, les éléments d'action jouent également un rôle majeur dans Uncharted. Dans le jeu, vous devez régulièrement vous cacher derrière une variété d'objets provenant de balles volantes et utiliser des grenades, des armes à feu, vos poings et même des véhicules pour repousser vos attaquants.