Bob Harris (Bill Murray) en Charlotte (Scarlett Johansson) zijn twee Amerikanen die verblijven in Tokio. Bob is een filmster die in de stad is voor de opnames van een whiskey commercial, terwijl Charlotte een jonge vrouw is die achter haar man (Giovanni Ribisi), een aan zijn werk verslaafde fotograaf, aan sukkelt. Wanneer ze allebei niet kunnen slapen komen Bob en Charlotte elkaar 's nachts tegen in de bar van het luxe hotel. Uit deze toevallige ontmoeting groeit weldra een verrassende vriendschap. Charlotte en Bob trekken erop uit en gaan Tokio in waarbij ze verschillende hilarische ontmoetingen hebben met de inwoners en uiteindelijk een nieuw geloof krijgen in de mogelijkheden van hun beider levens.